Aufgrund seiner Erfolge bei Cage Warriors wurde McGregor von der US-amerikanischen Organisation UFC wahrgenommen, bei der er im Februar 2013 einen Vertrag unterzeichnete. Sein UFC-Debüt gab er am 6. April 2013 bei der UFC on Fuel Gala gegen Marcus Brimage, den er per K.O. besiegte. Trotz eines Kreuzbandrisses während seines Sieges gegen Max Holloway im August desselben Jahres kehrte McGregor im Juli 2014 erfolgreich gegen Diego Brandao zurück.

Im Jahr 2015 besiegte er Dennis Siver und erhielt die Gelegenheit, gegen José Aldo anzutreten, der jedoch aufgrund einer Verletzung ausfiel. Stattdessen kämpfte McGregor gegen Chad Mendes und gewann. Im Dezember 2015 gewann er den Titelkampf gegen Aldo in Rekordzeit durch K. o.

Bei UFC 196 im März 2016 sollte McGregor gegen den UFC Leichtgewichtschampion Rafael dos Anjos antreten, der jedoch verletzungsbedingt absagen musste. McGregor stieg stattdessen innerhalb von 11 Tagen ins Weltergewicht auf und verlor überraschend gegen Nate Diaz. Der Rückkampf bei UFC 202 endete zugunsten McGregors.

Bei UFC 205 besiegte McGregor Eddie Alvarez und wurde somit der erste UFC Champion, der zwei Titel gleichzeitig hält.

Im August 2017 kämpfte McGregor in einem Boxkampf gegen Floyd Mayweather Jr. und unterlag durch Technischen K. o.

Aufgrund von Inaktivität wurde McGregor im April 2018 der UFC Lightweight-Titel aberkannt. Nach einem Vorfall im April desselben Jahres musste er vor Gericht erscheinen und wurde zu Sozialstunden und einem Anti-Aggressionstraining verurteilt.

Im Oktober 2018 verlor McGregor gegen Khabib Nurmagomedow und es kam zu Tumulten im Anschluss an den Kampf.

Nach weiteren Zwischenfällen im Jahr 2019, einschließlich einer Schlägerei vor einem Hotel in Miami Beach und einer Schlägerei in einem Dubliner Pub, kehrte McGregor im Januar 2020 erfolgreich ins Octagon zurück.

Anfang 2021 verlor er gegen Dustin Poirier durch technisches Knockout in der zweiten Runde. Ein weiterer Kampf fand im selben Jahr statt, wurde jedoch abgebrochen, als McGregor sich das Bein brach.

Im Jahr 2022 erhielt Conor McGregor die Rolle in einem Remake des Films “Road House” von 1989, wo er gemeinsam mit dem Schauspieler Jake Gyllenhaal zu sehen ist. Das Remake wurde von Kritikern und Fans gleichermaßen mit Spannung erwartet. Die Produktion des Films wurde erfolgreich abgeschlossen, und am 21. März 2024 wurde das Werk schließlich auf Prime Video veröffentlicht, wo es sowohl von McGregor-Fans als auch von Filmbegeisterten weltweit positiv aufgenommen wurde.